Pautas para su diagnóstico

Hoy en día, aunque se ha avanzado mucho, el diagnóstico de la EA sigue siendo tanto "clínico" como "por exclusión" de cualquier otra causa de demencia, y su diagnóstico definitivo se sigue realizando post-mortem. En la actualidad no se posee todavía ninguna prueba o marcador que sea exclusivo para la EA, aunque sí herramientas que facilitan que el diagnóstico sea:

a) cada vez más objetivo, basándose en resultados de pruebas cuantificables que nos presentan la situación morfofuncional real con más objetividad que las pruebas neuropsicológicas;

b) cada vez más precoz al poder asegurar con mayor precisión la existencia de esta neurodegeneración en fases muy tempranas en las que los déficits cognoscitivos son poco definitorios;

y c) cada vez más enfocado en cuanto al diagnóstico diferencial.

 

 

A continuación se tratan en tres capítulos con mayor profundidad científica:

  1. Diagnóstico in vivo
  2. Diagnóstico "potst-mortem"
  3. Avances en el diagnóstico

 

1.- DIAGNÓSTICO IN VIVO

Para realizar un diagnóstico in vivo de la EA los pacientes deberán en primer lugar presentar:

  • Un cuadro demencial.
  • Un comienzo insidioso y un deterioro lento progresivo. El momento exacto del inicio del cuadro es difícil de precisar, aunque los que conviven con el enfermo suelen referir un comienzo brusco.
  • Ausencia de datos clínicos, o en las exploraciones complementarias, que sugieran que el trastorno mental pudiera ser debido a otra enfermedad cerebral o sistémica capaces de dar lugar a una demencia (por ejemplo, hipotiroidismo, hipercalcemia, deficiencia de vitamina B12, deficiencia de niacina, neurosífilis, hidrocefalia normotensica o hematoma subdural).
  • Asusencia de un inicio apoplético, súbito o de signos neurológicos focales, tales como hemiparesia, déficits sensoriales, defectos del campo visual o falta de coordinación de movimientos, signos estos que no han tenido que estar presentes en las etapas iniciales de la enfermedad (aunque puedan superponerse a ella en periodos más avanzados).

 

Los criterios de diagnóstico de la EA están estandarizados y sus criterios son internacionales. Los más utilizados son los de del Instituto Nacional de Enfermedades Neurológicas y de Comunicación (National Institute of Neurological and Communitative Disorders) y la Asociación de Accidentes Vasculares, Alzheimer y enfermedades relacionadas (Stroke and Alzheimer's and Related Disorders Association) de Estados Unidos (NINCDS-ADRDA) (McKhann et al., 1984) y los de la Asociación de Psiquiátrica Americana (American Psychiatric Association -APA) a través del desarrollo del Manual de diagnóstico y estadistico de enfermedades mentales (Diagnostic and Satatistical Manual of Mental Disorders -DSM-IV).

 

A continuación se recogen de forma resumida:

 

Los criterios NINCDS-ADRDA:

Se establecen 3 tipos de diagnósico, probable, posible y definitivo, que no tiene que ver nada con la clasificación que se hace de Alzheimer probable, posible y definitivo. Así, se define un:

a) Criterio clínico de la Enfermedad de Alzheimer Probable:

Demencia establecida por examen clínico y documentada mediante el test Mini-mental de Folstein o similares y confirmada por pruebas neuropsicológicas.

Déficit en dos o más áreas cognitivas

Empeoramiento progresivo de memoria y otras funciones congnitivas

Ausencia de alteraciones de conciencia

Inicio entre 40 y 90 años

Ausencia de alteraciones sistemáticas u otras enfermedades cerebrales que por ellas mismas pudieran explicar los déficits en memoria y congnición

b) El diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer Probable se sustenta por:

Deterioro progresivo de funciones cognitivas específicas como lenguaje (afasia), habilidades motoras (apraxia) y percepción (agnosia)

Deterioro de actividades de la vida cotidiana y patrones alterados de conducta.

Historia familiar de alteraciones similares, en especial si están confirmadas neuropatológicamente.

Resultados de laboratorio: punción lumbar, EEG normal o no específico, evidencia de atrofia cortical en la TC con prograsión documentada por observación seria.

c) Características clínicas consistentes con el diagnóstico de enfermedad de Alzheimer probable, tras la exclusión de otras causas de demencia.

Mesetas en el curso de la enfermedad

Síntomas asociados de depresión, insomnio, incontinencia, delusiones, ilusiones, alucinaciones, arrebatos catastróficos verbales, emocionales o físicos, alteraciones sexuales, pérdida de peso y signos neurológicos motores en pacientes avanzados.

d) Características que hacen incierto o improbable el diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer Probable:

Inicio repentino

Signos neurológicos focales en un curso no avanzado como hemiparesia o pérdida sensorial

Ataques epilépticos, accidentales vasculares cerebrales o alteraciones de la marcha al inicio de la enfermedad

e) Criterios para el diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer Posible:

A partir de un síndrome de demencia en ausencia de otras alteraciones neurológicas, psiquiátricas o sistémicas suficientes para causarlo y en presencia de variaciones en el inico, presentación y curso clínico

En presencia de otra alteración cerebral o sistémica suficiente para causar demencia pero que no es ocnsiderada causa.

En investigación puede usarse cuando se identifica un déficit cognitivo severo gradualmente progresivo en ausencia de otra causa identificable.

f) Criterios para el diagnóstico de Enfermedad de Alzheimer Definitiva:

Los criterios clínicos para Enfermedad de Alzheimer probable

Evidencia histopatológica obtenida de biopsia o autopsia

 

Los criterio de DSM-IV,

Es más simple y tiene que presentar los siguientes síntomas para diagnósticar la EA:

a) Déficit cognitivos múltiples:

afasia

apraxia

agnosia

capacidad ejecutiva

1.- Deterioro de la memoria

2.- Una o más de las siguientes alteraciones cognitivas:

b) Alteraciones de A1 y A2 deterioran significativamente las actividades sociales o profesionales

c) El curso es de inicio gradual y disminución cognitiva continuada.

 

DIAGNÓSTICO POST-MORTEM

El diagnóstico en vida del paciente, actualmente, como hemos visto es muy difícil debido a la ausencia de marcadores específicos y sólo es posible un diagnóstico de "posible Alzheimer". El diagnóstico definitivo se realiza mediante un estudio anatomopatológico post-mortem. Al igual que en los métodos de diagnósticos in vivo, existen múltiples métodos de diagnósticos post-morten. Unos topográficos como el de Braak y Braak, y otros semicuantitativos como el CERAD ("Consortium to Establish a Registry for Alzheimer's Disease" -26), o de Khatchaturian. Tanto el criterio de CERAD, como el de Khatchaturian, se basan en un número específico de placas seniles relacionados con la edad y en un grado limitado de ovillos neurofibrilares en la neocorteza. Igualmente ambos necesitan un diagnóstico clínico de demencia.

Las áreas analizadas según el criterio CERAD son el giro frontal medio (área 9), giro temporal superior y medio (área 21 y 22), lóbulo parietal inferior (áreas 39/40- partes 7 y 19), giro cingular anterior (área 24), hipocampo, amígdala y corteza entorrinal, parte media del cerebro, incluyendo la substancia negra. Este método, además, mide las manifestaciones cognitivas primaria de la enfermedad de Alzheimer como el lenguaje, la memoria y la praxia a lo largo de un espectro de la gravedad del trastorno, llegando a diferencias bien entre los sujetos normales y los pacientes con demencia leve o moderada.

El método tiene 4 posibilidades utilizando un campo microscópico de 100X: 1) ausencia de placas; 2) presencia de 2 a 3 placas por campo (aisladas); 3) de 6 a 7 placas por campo (moderadas); y 4) que muestre un número superior a 15 a 20 placas por campo (frecuentes). Por los datos obtenidos de los individuos normales y con alteraciones demencias, el CERAD confecionó el siguiente diagrama:

Placas/EdadEn ausenciaAisladasModeradasFrecuencia

Menores de 500CCC

Entre 50 y 750BCC

Mayores 750ABC

 

Donde:

    • - 0: no evidencia histológica de EA
    • - A: signos histológicos inciertos o dudosos de EA
    • - B: signos histológicos que sugieren EA
    • - C: signos histológicos que indican EA

De la relación entre la edad y el dato de la cantidad de placas se obtienen 12 posibilidades que junto con los datos clínicos son importantes para el diagnóstico final. Este método da 4 diagnósticos definitivos:

 

"Normal": cuando no hay evidencia histológica de EA (0) y sin historia clínica de demencia

"Problable": en los casos incluidos en el grupo B (según edad) con síntomas clínicos de deterioro demencial.

"Posible": los casos incluidos en el grupo A (según edad) con historia clínica de demencia. Se incluyen también los que tienen las condiciones B y C pero sin clínica de demencia.

"Definitivo": los casos incluidos en el grupo C (según edad), con historia clínica de demencia, presencia o no de otros desórdenes neuropatológicos causantes de demencia.

Es importante no confundir los términos probable, posible y definitivo con los que se utilizan en el diagnóstico clínico.

 

El método de Khatchaturian realiza el diagnóstico en 3 regiones de la neocorteza (frontal, temporal y parietal), hipocampo, amígdala, ganglio basal, substancia negra, corteza cerebral, y médula espinal. Los criterios de diagnóstico mirando en las tres regiones de la neocorteza son:

Pacientes menores de 50 años más de cinco placas y ovillos neurofibrilares por campo de 200 aumentos

Pacientes entre 50 y 65 años, ocho o más placas por campo de 200 aumentos y con o sin ovillos.

Pacientes entre 65 y 75 años, 10 o más placas por campo y con o sin ovillos.

Pacientes mayores de 76 años, más de 15 placas por campo, con o sin ovillos igualmente.

Las diferencias entre ambos métodos radican en que el método de Khatchaturian nos permite hacer un diagnóstico en ausencia de historia de demencia y sin la presencia de ovillos neurofibrilares, particularmente en mayores de 75 años, mientras que el CERAD se limita solo a la cuantificación de placas neuríticas, así como el requerimiento del máximo grado de implicación en cada una de las áreas corticales.

 

AVANCES EN EL DIAGNÓSTICO

La mayoría de las nuevas técnicas y pruebas que se están estudiando para utilizarlas en el diagnóstico de la EA, y que ya se utilizan para otras enfermedades, se basan en cambios funcionales ocurridos en el proceso EA, excepto los "marcadores" genéticos que veremos posteriormente.

Podemos considerar varios grupos de ellas: 1) técnicas de diagnóstico por la imagen; 2) electroencefalografía de nueva generación; 3) determinación de marcadores bioquímicos periféricos.

1) La "neuroimagen" en el diagnóstico de la EA.

El desarrollo tecnológico nos permite actualmente visualizar algunas regiones del cerebro, o todo el cerebro, partiendo de la captación de señales que emiten determinadas moléculas (preexistentes o introducidas en el mismo), de su análisis y de su procesamiento gráfico. Esta tecnología nos proporciona una imagen del cerebro de cada paciente que se puede comparar con las de otros controles seniles o típicas de otras enfermedades, así como, datos cualitativos y cuantitativos de la existencia, captación, metabolización, etc., de determinadas moléculas que son las que proporcionan las señales y que pueden estar alteradas en determinados procesos patológicos. Tres técnicas son las más empleadas: la resonancia magnética , la tomografía de emisión de positrones y la tomografía de emisión de fotones simples.

La Resonancia Nuclear Magnética (RM ó RNM) es una técnica no invasiva, que puede aplicarse de forma repetitiva en un individuo, capaz de detectar diversos núcleos atómicos como H1, P31, C13, cuando se sitúan bajo un potente campo magnético. Existen dos aplicaciones fundamentales, la espectroscopía (ERM, o, en inglés, MRS, magnetic resonance spectroscopy), que proporciona un registro gráfico cuyos picos informan de la concentración de determinadas substancias que contienen grupos atómicos determinados, y la imagen (IRM, en inglés, MRI, magnetic resonance imaging), que se resuelve en una representación pseudofotográfica. Es decir, la técnica sirve tanto para proporcionar informes metabólicos como morfológicos [4-7]. De todas estas técnicas, la Resonancia Nuclear Magnética es la prueba más asequible, hoy en día. Sus resultados, son muy satisfactorios y alentadores para la mayoría de los investigadores y clínicos, considerandose muy útiles para el diagnóstico, diagnóstico diferencial, seguimiento de la evolución del proceso y evaluación del efecto de los tratamientos (incluso superiores a los proporcionados por el resto de las técnicas de neuroimagen [39]), así como, de gran utilidad en las fases más tempranas de EA y en la predicción de casos de "deterioro cognoscitivo leve" que podrían llegar a ser enfermos de Alzheimer [3, 9]. Sin embargo, existen numerosas publicaciones que niegan estos resultados y que "demuestran" que mediante RM no se puede diagnosticar ni seguir la evolución de la EA [14, 19, 20].

La Espectroscopía de Protones (ERM-H1) es muy utilizada ya que se pueden identificar y cuantificar moléculas que se han considerado específicas de las neuronas (como el N-acetil aspartato, que no aparece en las células gliales) o que pertenecen a compuestos neurotransmisores o componentes de membranas como la colina, sus precursores y derivados. Estas moléculas disminuyen en la EA más que en la senilidad fisiológica [4, 8]. En su versión anatómica, la IMR no sólo proporciona el aspecto visual sino determinaciones del volumen de distintas regiones cerebrales, lo que nos proporciona un importante índice de la atrofia de esas zonas. Diversos estudios han mostrado que en la EA, la corteza cerebral [9], el lóbulo temporal medial [3], el hipocampo [10], la corteza entorrinal [9], etc., sufren una atrofia cuantificable y de valor diagnóstico. En contra de ella se tiene una baja sensibilidad y un costo elevado. Para mejorar la técnica y su rendimiento práctico, se están desarrollando diferentes protocolos de utilización de los equipos, mejoras técnicas y combinación de pruebas.

Las técnicas de Tomografía de Emisión de Positrones (conocida por las siglas inglesas PET, positrón emission tomography) y la de emisión de fotones (de igual manera denominada SPECT, single-photon emission computed tomography) se basan en la introducción de moléculas marcadas radiactivamente, de vida media muy corta, que emiten positrones o fotones que son recogidos por un sistema de rastreo (un escaner) con detectores adecuados. Las señales detectadas son analizadas y los datos procesados, produciéndose registros de densidad y mapas de localización (imágenes cerebrales) [3, 20-26]. Proporcionan información sobre flujo sanguíneo, captación celular de glucosa, receptores para determinados neurotransmisores, enzimas relacionadas con la neurotransmisión, como las colinesterasas, etc [20, 21, 26-29]. Actualmente se trabaja en poner a punto técnicas que puedan marcar in vivo las placas de amiloide [30, 31]. Como se observa, estas técnicas tratan de poner de manifiesto alteraciones bioquímico-funcionales que están en la base de la patogenia de cada enfermedad. Teóricamente, buscando marcadores específicos (patognomónicos) y empleando sistemas de detección muy sensibles se puede llegar a diagnósticos muy exactos y muy precoces, mucho antes de que se presenten alteraciones anatómicas o funcionales cognoscitivas [21]. Sin embargo, todavía no se ha llegado a este nivel de discriminación [3].

Todas estas pruebas presentan unos costes elevados, en parte por el equipo utilizado y por la necesidad de un laboratorio de medicina nuclear anexo para la preparación de los probandos marcados que se utilizan, mientras que los beneficios que se obtinen de ellas son muchas veces cuestionados. En centros muy desarrollados y bien equipados, donde los costos de estas técnicas se abaratan por su elevado empleo [33], porque se poseen múltiples mapas estadísticos de diferentes patrones de cambios típicos de la EA y otras enfermedades [34] y porque se emplean los equipos de forma estricta según indicaciones muy precisas, el índice de relación beneficio-costo es favorable, máxime en cuanto se puede (o se pueda) compensar el aspecto negativo con el establecimiento de nuevas terapias preventivas o retardatorias del proceso patológico en fases tempranas [33].

Las pruebas neuropsicológicas realizadas sistemáticamente con instrumentos validados, adaptados y sensibles, sirven para el diagnóstico, diagnóstico diferencial y la predicción de demencia en un altísimo grado [19, 32], incluso con mayor fiabilidad en algunos casos según algunos autores [32].

 

2) El "electroencefalograma" (EEG) en el diagnóstico de EA

La actividad eléctrica cerebral que recoge el EEG es un reflejo de la actividad sináptica de ciertas neuronas. La pérdida o disfunción de la conectividad neuronal típica de la EA es una teórica fuente de alteraciones del EEG. Aunque no valorada como herramienta diagnóstica de EA durante mucho tiempo, en los últimos años se ha mostrado su beneficio cuando se analizan adecuadamente frecuencias y amplitudes de ondas alfa y theta generadas en ciertas regiones corticales ya que se correlacionan adecuadamente con alteraciones clínicas, patológicas y bioquímicas [36-38]. Incluso pudieran ser empleadas como predictoras de la evolución de trastornos cognoscitivos leves [36]. En el avance de este método de diagnóstico subyace también un avance técnico en la recogida de señales, su cuantificación y su procesamiento [38-40]. Esta técnica deber ser desarrollada más en el futuro, aunque sea inespecífica, ya que puede repetirse cuantas veces sea preciso y su costo no es elevado.

 

3) Los "marcadores bioquímicos" útiles en el diagnóstico de EA (excepto "marcadores genéticos").

Se puede decir los "marcadores bioquímicos" patognomónicos de EA son de gran interés en todos los aspectos: confirmación del diagnóstico, estudios epidemiológicos, identificación de subgrupos o subtipos de EA, valoración del progreso de la enfermedad y de su tratamiento, predicción de la evolución, etc. El biomarcador ideal para la EA se debería caracterizar por: detectar un rasgo característico de la EA; ser validado en casos de EA confirmados neuropatológicamente; ser al menos tan sensible y específico como el diagnóstico clínico (superior al 85% y al 80%, respectivamente); ser reproducible, sencillo de medir, poco costoso y no necesitar técnicas muy invasivas (poder determinarse en sangre, orina, saliva, citologías exfoliativas, LCR o médula ósea). Todavía no se ha encontrado un marcador así pero la convergencia del descubrimiento de moléculas o mecanismos modificados de manera característica en la EA (que aunque no patognomónicos del proceso, son altamente específicos de él por su alta concentración/actividad o su rareza en otras situaciones) y el refinamiento tecnológico que permite detectar y cuantificar con exactitud, abren la esperanzan a un futuro prometedor de los laboratorios hospitalarios en el diagnóstico preciso de la EA. Los siguientes marcadores están actualmente siendo muy utilizados o sus ensayos permiten augurar una pronta utilización en la clínica:

    • proteína tau (fosforilada y no fosforilada) [42-45] y otras proteínas derivadas de neurofilamentos o sinapsis [45, 46] en LCR;
    • proteína b-amiloide (1-40, 1-42 y el coeficiente 1-40/1-42) en LCR o suero [42, 47, 48] o en músculo [49];
    • proteína precursora de amiloide (APP) y sus derivados inmediatos en diversas células periféricas [50];
    • factores neurotróficos en LCR y tejidos periféricos [51, 52];
    • apolipoproteínas (A, E) en suero y LCR [53, 54], solas o en correlación con HDL [55];
    • 24S-hidroxicolesterol (cerebrosterol) en plasma [56]
    • hemooxigenasa 1 en linfocitos [57].

El interés principal se centra en encontrar un marcador para el diagnóstico temprano [61] ya que el conjunto de los restantes mencionados pueden dar noticia bastante ajustada a la realidad de la situación y evolución en fases más avanzadas. También se buscan nuevos marcadores en plaquetas, especialmente en base a la composición y fluidez de las membranas [63, 64]. Para concluir, se podría decir con Black [65] que estamos muy cerca, pero a la vez todavía lejos, de encontrar un marcador óptimo para diagnosticar y seguir el progreso de la EA, puesto que algunos de los actuales ya mencionados son útiles en determinados casos pero no en todos [58, 61]. Por ello, en la práctica clínica no debe producir un "dolor de cabeza" [66] el empleo y la interpretación de resultados de las pruebas bioquímicas para el diagnóstico de EA.

 

4) Los "Marcadores" genéticos de EA.

Se ha demostrado que existe un componente genético en la EA de tipo familiar (o de inicio precoz) que tiene como etiología la alteración de determinados genes en los cromosomas nucleares 1 (gen de la presenilina II), 14 (gen de la presenilina I) y 21 (gen de la APP) o del cromosoma mitocondrial (genes para moléculas de la citocromo oxidasa o de la NADH deshidrogenasa) [69-74]. Se han caracterizado gran número de familias con mutaciones puntuales en alguno de los genes. En estos casos, el análisis genético aporta el beneficio científico de la tipificación del subtipo de EA pero no supone ninguna ventaja práctica al no conocerse bien la patogenia de la EA en cuanto a las proteínas aberrantes que son expresadas ni poseer algún tratamiento específico para estos casos.

En los casos de EA esporádica o tardía, también se ha demostrado un componente genético, pero en estos casos solo indica una mayor riesgo de padecer la EA, como el conducir, de sufrir un accidente de tráfico. Los genes del cromosoma 19 que codifica para la apolipoproteína E o de otros posibles genes del cromosoma 12 (gen para el receptor ApoE ó a-macroglobulina 2), están relacionados con el subtipo esporádico o tardío de EA. Cambios puntuales en el gen ApoE o en su región reguladora transcripcional [69, 72, 73, 75, 76] han dado lugar a la existencia de polimorfismos (ApoE 2, 3, 4; regulador N, N+) cuya consecuencia práctica es un aumento de susceptibilidad de padecer la EA cuando se poseen ciertas isoformas (ApoE 4/x, 4/4; regulador +).

Como ya se ha dicho antes, el hecho de la existencia de estos alelos no es determinante para desarrollar en algún momento de la vida la EA, sino solo un factor de riesgo [43, 69, 72, 73, 77], luego su uso como herramientas de diagnóstico precoz (incluso prenatal o juvenil) no es útil hasta cuando no existan tratamientos preventivos eficaces [72, 77-80]. En cuanto a diagnóstico diferencial, elección de tratamientos o investigación, el estudio genético debe llevarse a cabo con todos los condicionantes éticos para no causar daño psicológico al paciente o sus familiares (incluso apoyo psicológico), y evitar posibles repercusiones sociales, laborales o económicas (p.e., en la contratación de seguros) a los familiares [72, 77-80]. En esto no se difiere de otras actuaciones frente a enfermedades como el cáncer, las enfermedades desmielinizantes, etc. [72, 78].

 

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