Que causa el Alzheimer

La causa (o las causas) de la enfermedad de Alzheimer es por el momento desconocida, pese a los considerables esfuerzos realizados por numerosos equipos de investigación.

Las formas "familiares" de la enfermedad

Si, se conocen formas de la enfermedad que tienen un origen genético bien probado: son las formas "familiares". Son muy raras (menos de 1% de los casos) y aparecen siempre en sujetos de menos de 65 años, pudiendo darse incluso en sujetos muy jóvenes (25-30 años).

Se deben a mutaciones anormales en ciertos cromosomas y el portador de la mutación transmitirá la enfermedad a uno de cada dos hijos, sea cual sea su sexo. Se llama "transmisión autonómica dominante".

Las mutaciones afectan a genes situados en tres cromosomas diferentes, que codifican para proteínas que intervienen en el metabolismo del péptido amiloïde, elemento fundamental de las placas seniles (precursores de las proteínas amiloide, presenilina 1 y 2, situadas respectivamente en los cromosomas 21, 14 y 1).

 

Las formas "esporádicas"

En el 99 % de los casos, son formas "esporádicas" es decir que aparecen sin que haya una relación directa con las anomalías genéticas que acabamos de mencionar.

En esto casos, que son la inmensa mayoría, desconocemos la causa o las causas de la enfermedad, a pesar de los esfuerzos de la investigación. No obstante, se conocen mejor determinados factores que desempeñan un papel importante en su aparición, y que llamamos "factores de riesgo".

 

¿Qué es un factor de riesgo?

Es importante comprender que un factor de riesgo es aquel cuya presencia aumenta las probabilidades de estar afectado por la enfermedad, pero los factores de riesgo no determinan el desarrollo de la misma. Puede Vd. presentar un factor de riesgo y no desarrollar nunca la enfermedad. Por el contrario, puede Vd. desarrollar la enfermedad en ausencia de todo factor de riesgo.

  1. Factores de proteción.
  2. Factores de riesgo genéticos.
  3. Factores otros factores de riesgo.

 

1.- Factores de protección

Existen factores protectores que disminuyen el riesgo de padecer una enfermedad de Alzheimer.

 

La dieta mediterránea

Una de las más interesantes y atractivas evidencias descritas en la literatura científica reciente es la asociación entre los hábitos propios del estilo de vida como es el tipo de dieta y sus componentes y la enfermedad.

Un grupo de científicos italianos ha publicado un estudio centrado en investigar la asociación entre la nutrición y el Alzheimer, prestando gran atención a la los patrones alimenticios que se dan en la dieta mediterránea.

Este tipo de dieta es rica en frutas, hortalizas, pescado y aceite de oliva, y está reconocida, gracias a numerosos estudios, como beneficiosa para la prevención de problemas cardio-vasculares y otras enfermedades crónicas.

Se demostró en 2.258 individuos cuya vida se desarrollaba en la comunidad y seguidos durante 1 año y medio que el uso de una dieta mediterránea disminuye el riesgo de padecer un Alzheimer (1).

Un reciente meta-análisis que incluyen estudios prospectivos de la mencionada asociación entre la dieta mediterránea y el estado de salud ha mostrado datos significativos de que adscribirse a esta dieta reduce el riesgo de padecer importantes enfermedad degenerativas, incluido el Alzheimer (2).

Por otra parte, son factores protectores las substancias siguientes:

-         los anti-oxidantes

-         los ácidos omega 3 y el consumo de pescado

-         vitaminas B6, B12 y folatos.

 

La actividad física

La realización de una elevada actividad física, por ejemplo 3 veces o más a la semana reduce el riesgo de padecer un Alzheimer (3).

Comparando grupos de personas sin actividad físicas con grupos de individuos activos se ha demostrado que el último grupo tiene un riesgo menor de desarrollar la enfermedad (4).

El efecto protector de la actividad física se explica por un incremento del riego cerebral, un aumento del metabolismo cerebral y una disminución de la tasa de lípidos en la sangre.

 

La estimulación de la actividad cerebral

Numerosos estudios longitudinales han demostrado que la estimulación de la actividad intelectual, cuál sea el método, se asocia con un riego menor de padecer la enfermedad (5).

Más espectacular aún: la estimulación intelectual en el marco de las actividades profesionales, alrededor de 50 años, disminuye el riesgo potencial y la práctica de actividades intelectuales complejas en el mismo entorno reduce el riesgo en personas con un nivel de educación bajo (6).

Se sabe, por otra parte que los mayores que practican una estimulación intelectual (leer, hacer crucigramas, juegos de letras o cifras) tienen menos riesgo de padecer una demencia (7).

Un meta-análisis de 15 estudios americanos y europeos demostró una relación entre la disminución del riesgo de padecer una demencia y la importancia de las actividades intelectuales, sociales y físicas (8).

 

La educación y las actividades intelectuales

Un nivel alto de educación y el desarrollo de actividades intelectuales a lo largo de la vida crea una reserva cognitiva contra la enfermedad de Alzheimer y permite luchar de forma más eficaz contra sus síntomas permitiendo el mantenimiento prolongado de las funciones cerebrales (9).

 

Comentarios de la FAE

Todavía queda mucho por descubrir.

Los factores de protección son de gran interés para organizar una política preventiva en personas con un perfil de riesgo alto o familiares de enfermos.

 

Referencias

  • 1-Scarmeas N et al Mediteranean diet and risk for Alzheimer’s disease Ann Neurol 2006; 59 (6):912-21
  • 2- Sofi F et al Effectiveness of the Mediterranean Diet: Can It Help Delay or Prevent Alzheimer's Disease? J Alzheimers Dis. 2010.
  • 3- Laurin D et al Physical activity and risk of cognitive impairment and dementia in elderly persons Arch Neurol 2001; 58 (3): 498-504
  • 4- Scarmeas N et al Physical activity, diet and risk of Alzheimer’s disease JAMA 2009: 302(6): 627-37
  • 5- Wang HX et al Late-life engagement in social and leisure activities is associated with a decrease risk of dementia: a longitudinal study from the Kunsgholmen project Am J Epidemiol 2002; 155 (12): 1082-7
  • 6- Karp A et al Mentally stimulating activities at work during midlife and dementia risk after age 75: follow-up of the Kunsgholmen project Am J Geriatr Psychiatry 2009 ; 17 (3): 227-36
  • 7- Akbaraly TN et al Leisures activities and the risk of dementia in elderly: results of the Three-Cities Study Neurology 2009; 73: 854-61
  • 8- Fratiglioni L et al Anactive and socially integrated lifestyle in late life protect against dementia Lancet Neurol 2004; 3: 343-53
  • 9- Stern Y et al Influence of education and occupation on the incidence of Alzheimer’s disease JAMMA 1994; 271 (13): 1004-10

 

2.- Factores genéticos

El más relevante es la presencia de una forma particular del gen de una proteína que interviene en el metabolismo de las grasas, la apolipoproteína E  o Apo E (no se trata de una forma anormal).

La presencia de una copia particular de este gen, llamado "e4" aumenta el riesgo con un factor de 2,5 a 3, y la presencia de dos copias de este gen (procedente de los dos padres) aumenta el riesgo en 10.

En la actualidad, cada día surge una anomalía que podría jugar un papel en el desarrollo de la enfermedad

En 2009, el análisis del genoma de más de 20.000 individuos incluyendo a 6.000 con enfermedad de Alzheimer permitió a  investigadores del Medical Research Council (1) (Universidad de Cardiff en el Reino Unido) describir una asociación significativa entre la enfermedad y los genes CLU ( clusterina: proteína del cerebro que aumenta en procesos de inflamación crónica) y PICALM (molécula implicada en el trafico intracelular).

Otros investigadores, con la participación del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa y del Hospital La Paz (Madrid) confirmaron la asociación Alzheimer – CLU, lo que demuestra claramente que esta molécula puede considerarse como un factor de riesgo, y subrayaron la implicación de CR1, gen que codifica un componente esencial de la defensa inmune (1).

Todos estos genes representan un poder genético de 25 %, lo que quiere decir que nos encontramos todavía ante un 75 % de causas y factores de riesgo de Alzheimer por determinar.

 

Comentarios de la FAE

Es muy importante no confundir las formas genéticas ("familiares") de la enfermedad y los factores de riesgo genéticos que pueden jugar un papel en las formas "esporádicas".

En el plan técnico, se puede realizar el análisis genético de una persona en busca de sus factores de riesgo. Pero, esta búsqueda no tiene valor diagnóstico y hay un consenso internacional para rechazar este examen en las formas habituales cuando la persona no tiene ningún síntoma.

Sin embargo se puede considerar el análisis genético cuando se sospeche una mutación anormal, pero únicamente en el marco de un consejo genético.

Referencia 1-Lambert JC et al. Genome-wide association study identifies variants at CLU and CR1 associated with Alzheimer’s disease Nat Genet 2009; 41: 1094-9

 

3.- Otros factores

La edad:

El primer factor de riesgo es la edad, ya que la incidencia y laprevalencia de la enfermedad doblan cada 5 años en personas de más de 65 años(1).Se estima que el 45 % de las personas con 85 años y más sufren un déficitcognitivo significativo y una emencia (2)

El sexo:

Las mujeres se ven más afectadas que los hombres, no sólo porque suesperanza de vida es superior a la de los hombres, sino que también se observaeste fenómeno para edades iguales. Este hecho se debe también a la desaparición de los efectos neuroprotectores de los estrógenos (3).

Esta diferencia según el sexo está más marcada para las formas de inicio precoz, sugiriendo así la intervención de factores hormonales.

Varios estudios concluyeron que el riesgo de desarrollo de la enfermedad disminuía en mujeres sometidas a tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia.

Los antecedentes familiares

El riesgo de padecer una enfermedad de Alzheimer es más elevado en personas con familiares ya afectados por esta enfermedad (4).

Un estudio reciente demuestra que los individuos sin familiares afectados tienen menos pérdidas de memoria que las personas con un o dos familiares enfermos (5).Este hecho explica las preguntas del médico a cerca de los antecedentesfamiliares de la persona que le consulta

El nivel de educación

Se ha demostrado que un nivel bajo de educación aumenta el riesgo de padecer una demencia (6) (7). De allí, nació la idea de "reserva cerebral" (oreserva cognitiva). El entrenamiento intelectual cuyo reflejo es el nivel de estudio contribuye al desarrollo de la red neuronal (más conexiones neuronalesy más dendritas) y a una mejor vascularización del cerebro. Laestimulación intelectual mantiene esta red en estado de pleno funcionamientosegún el principio "use it or loose it" ("uselo o piérdelo").

Según este modelo, los niveles elevados de educación compensan la neuropatología de laenfermedad de Alzheimer y retrasan la aparición de los síntomas (8).

Numerosos estudios longitudinales han demostrado que la estimulación de la actividad intelectual,sea cuál sea el método, se asocia con un riesgo menor de padecer la enfermedad.

Ser bilingüe retrasa de 5,1 años la aparición de lossíntomas de la enfermedad de Alzheimer y de 4,3 años su diagnostico. Sesabe que los mayores que practican una estimulación intelectual (leer, hacercrucigramas, juegos de letras o cifras…) tienen menos riesgo de padecer una demencia.

FI Craik y colaboradores,  investigadores canadiensesdel Rotman Research Institute (Toronto), acaban de demostrar que el colectivode personas que hablan dos idiomas tiene una reserva cognitiva más importante que los que son monolingües lo que explica el efecto protector frente aldesarrollo de la enfermedad de Alzheimer.(Neurology,2010 Nov 9; 75 (19): 1726-9)

Los factores vasculares

Son de actualidad y generan numerosas publicaciones. - La hipertensión arterial El aumento de la presión arterial alrededor de 50 añosy sin tratamiento multiplica el riesgo de padecer una demencia por cuatro frente a una persona con una presión arterial normal (9).

Se ha demostrado que el tratamiento a largo plazo de la hipertensión arterialdisminuye el riesgo de padecer una enfermedad de Alzheimer, una demencia vascular o una demencia mixta (10).  - La hipercolesterolemia

Al igual que la presión arterial, el nivel elevado de colesterol total (superior a 6,5 mmol/L) alrededor de 50 años multiplica por2  el riesgo de padecer una demencia (11) (12).

Varios estudios demostraron que, al igual que la presión arterial, el nivel elevado de colesterol total (superior a 6,5 mmol/L) alrededor de los 50 años multiplica por 2  el riesgo de padecer una demencia.   Sinembargo, al menos en la población femenina, esta relación parece ser dudosa a tenor de los resultados obtenidos en un estudio de 1462mujeres, entre 38 y 60 años, sin demencia, y cuyo seguimiento empezó en 1968-1969  en Gotemburgo (Suecia) y finalizo en 2001.

Los autores, MM Mielke y colaboradores, no encontraronuna relación entre niveles altos de colesterol, alrededor de los 50 años, y un riesgo más elevado de padecer la enfermedad de Alzheimer a lo largo de 32años de seguimiento.

Por el contrario, una disminución de los niveles de colesterol fue asociado con unriesgo más elevado de demencia. (Neurology. 2010. Nov. 2010)

La hiperglicemia El aumento de la glicemia multiplica el riesgo por 1,5 a 3 para las personas quepadecen una diabetes (13).

La obesidad:

La sobrecarga ponderal a los cincuenta años incrementa el riesgo de padecer una enfermedad de Alzheimer en el futuro (14).

Un trabajo aparecido en el último número de la revista científica Proceedings of theNational Academy of Sciences USA  indica que una variante común delgen de la obesidad FTO lleva a la pérdida de tejido cerebralincrementando, así, la probabilidad de desarrollar enfermedadesneurodegenerativas como el Alzheimer.

Mediante el análisis de las imágenes obtenidas con resonancia magnética los investigadoreselaboraron mapas en tridimensionales de los cerebros de 206 personas sanas de edad avanzada de 58 lugares de EE. UU.  Observando que los participantescon la variante FTO presentaban menos tejido en el cerebro que los no portadores de dicho  gen. Concretamente, un 8% menos de tejido en ellóbulo frontal y un 12% menos en el lóbulo occipital.

No se observó esta diferencia genética, sin embargo, en relación a otros factores  cercanos a la obesidad como el colesterol, la diabetes y la presión arterial alta. (Ho AJ, Stein JL, Hua X, Lee S, Hibar DP, Leow AD,et al. A commonly carried allele of the obesity-related FTO gene isassociated with reduced brain volume in the healthy elderly. Proc Natl Acad Sci 2010)

El tabaco:

Fumar incrementa el riesgo (15). Un meta-análisis reciente incluyendo a 19 estudios prospectivos demostró que los fumadorestienen un riesgo más alto de padecer una enfermedad de Alzheimer y un déficit de capacidades cognitivas que los no fumadores (16).

Por primera vez, se estudiaron las consecuencias a largo plazo que padece el cerebro de fumadores que consumen más de 2 paquetes de pitillos al día. 21.123hombres y mujeres participaron en este  estudio durante 23 años.

Según las conclusiones del estudio del "Kaiser Permanence" (Oakland, California),publicada en la revista americana "Archives of Internal Medicine, el hecho de fumar mucho a partir de 50 años conlleva un aumento considerable  delriesgo de padecer una enfermedad de Alzheimer o una demencia vascular.

Comparado con el riesgo potencial de un grupo de no-fumadores, los fumadores ("heavy smokers")tienen un riesgo mayor de 157 % para sufrir una enfermedad de Alzheimer y mayor de 172 % para una demencia vascular."Pensamos que los mecanismos deinteracción entre fumar y las demencias son complejos sumando daños en los vasos cerebrales a daños en las neuronas" comenta  Minna Rusasenco-autor del estudio (Archives of Internal Medecine, 27/10/2010)

Los factores alimenticios:

Estos factores también llaman la atención de los investigadores por ser unaexposición de cada día que juega un papel determinante en la aparición de unahipertensión, de una hipercolesterolemia o de una diabetes. Además, lasenfermedades cardiovasculares están estrechamente asociadas al riesgo de Alzheimer.

Varios estudios demostraron que:- la ingesta de grasas saturadas así como el aumento del colesterol totalaumenta la incidencia de demencia (17),- los niveles bajos de ácidos omega-3 y una dieta con mínima consumación de pescados incrementan el riesgo de déficit cognitivo y de aparición de unademencia (18).

El papel del alcohol es más complejo ya que, aunque esté establecido que unconsumo excesivo aumenta el riesgo de demencia, una consumición moderada (1 o 2vasos al día) parece que, a la inversa, disminuye el riesgo.

Los resultados del Proyecto Zarademp que la revista American Journal of Epidemiologypublica en su último número, correspondientes a un estudio cuya autora principal es Elena Lobo, del Centro de Investigación Biomédica en Red de SaludMental (Cibersam) parecen indicar que, en contra de lo que trabajos previos habían considerado hasta la fecha, el riesgo de demencia no disminuye entre losconsumidores de cantidades moderadas de alcohol.

Así, estainvestigación ha documentado que el riesgo de deterioro de facultadesintelectivas y la demencia no disminuye entre los consumidores de cantidadesmoderadas de alcohol, refiriéndose al vino principalmente. Lo que no entra enconflicto con que un consumo moderado de alcohol sea compatible con una buenafunción cognoscitiva, puesto que la gran mayoría de los consumidores nodesarrolla deterioro intelectivo ni demencia. Para llegar aestas conclusiones se han utilizado criterios de la Organización Mundial de laSalud de consumo menor de 40 gramos al día en varones y 24 gramos al día enmujeres. En concreto, 40 gramos de alcohol equivalen a 4 vasos de vino ó 4cervezas (2 copas).

Mejora de la metodología del estudio:

Los trabajos anteriores referidos a esta relación alcohol-demencia no son coincidentes en sus conclusiones y, además, se han observado algunos problemas metodológicos. Por ello, el Proyecto Zarademp ha abordado este estudiocon métodos mejorados.

Se considera que el estudio Zarademp contiene ventajas metodológicas enrelación a otros previos y los autores interpretan que hay un aspecto principalque puede explicar por qué en algunos trabajos se comunicó, a diferencia del Proyecto Zarademp, que el consumo moderado de alcohol es protector deldeterioro cognoscitivo.

Todos los estudios compararon el grupo de "bebedores" con un grupocontrol de "no bebedores". Sin embargo, los trabajos previos incluíanen el grupo de "no bebedores" tanto a los abstemios como a los exbebedores, mientras que en el Proyecto Zarademp se estudiaron de modoindependiente estos dos subgrupos.  (American Journal of Epidemiology. DOI: 10.1093/aje/kwq187)

Alimentos y riesgo de padecer un Alzheimer

La revista científica Archives of Neurology ha publicado, recientemente, un estudiopor el que se evaluó la asociación entre la combinación de alimentos y el riesgo de padecer Alzheimer encontrando que éste se ve reducido con el consumode una dieta rica en nueces, pescado, pollo, verduras, fruta y aceite de oliva,y pobre en productos lácteos muy grasos, carnes rojas, vísceras y mantequilla. Para llevar acabo el estudio se recurrió a 2.148 sujetos de 65 años o mayores que no sufrían demencia y que aportaron los datos de su dieta y fueron evaluados con pruebasneurológicas y neuropsicológicas a los 18 meses.  Los patrones dela dieta se calcularon en base a su capacidad de incluir variaciones respecto a7 nutrientes potencialmente relacionados con el Alzheimer: ácidos grasos saturados, ácidos grasos monoinsaturados, ácidos grasos poliinsaturados ω-3,ácidos grasos poliinsaturados ω-6, vitamina E, vitamina B12 y folato. Duranteel periodo de seguimiento 253 participantes desarrollaron Alzheimer.  (Gu Y,Nieves JW, Stern Y, Luchsinger JA y Scarmeas N Arch Neurol 2010)

La actividad física y mental

Una baja participación en las actividades físicas o intelectuales alrededor de los 50 años puede ser un factor de riesgo (19) (20).

Según investigadores de la Universidad de Pittsburg (EEUU), existe una relacióndirecta entre la distancia que una persona camina cada semana y la protección de su  tejido cerebral, en particular de la sustancia gris,…es decir lazona neuronal. Erikson y colaboradores estudiaron un grupo de 300 personasa lo largo de 13 años.

Cada una de estas personas debía dar una estimación de la distancias que paseaban a la semana. Después de 9 años de seguimiento,observaron que las personas que caminaron entre 9 y 12 kilometros por semana,tenían un volumen mayor de sustancia gris. Cuatro años más tarde, 116 personasde los 300 que conformaban el grupo de estudio (es decir un 40 %) empezaron asufrir transtornos cognitivos. El grupo de investigación observó que el riesgode padecer transtornos de la memoria era menor en el grupo de los que caminaban entre 9 y 12 kilometros. ( Neurology2010 October 13)

Comparado con elriesgo potencial de un grupo de no-fumadores, los fumadores ("heavy smokers")tienen un riesgo mayor de 157 % para sufrir una enfermedad de Alzheimer y mayorde 172 % para una demencia vascular."Pensamos que los mecanismos deinteracción entre fumar y las demencias son complejos sumando daños en losvasos cerebrales a daños en las neuronas" comenta  Minna Rusasenco-autor del estudio (Archives of Internal Medecine, 27/10/2010)

La inflamación

La Proteína C-Reactiva (CRP) es un biomarcador altamente sensible de la inflamación. Existe unnivel muy alto de CRP en la sangre de enfermos con Alzheimer en comparación delos niveles en individuos normales (21).

La intervención del factor inflamatorio se basa en la presencia de ciertos elementos de tipo inflamatorio a nivel de las lesiones cerebrales y de estudios epidemiológicos que demuestran una disminución del riesgo en pacientes queconsumen regularmente medicamentos anti-inflamatorios (por ejemplo cuando sufren una poliartritis reumatoide).

Las afecciones  que generan una pérdida neuronal

Todas las afecciones que generan una pérdida neuronal favorecen la aparición de trastornos, disminuyendo las capacidades de compensación.

Esto ha quedado perfectamente demostrado para las lesiones vasculares cerebrales: para una misma cantidad de placas seniles, los déficits cognitivosy la restricción de la autonomía aparecen mucho antes en enfermos que presentan lesiones vasculares cerebrales. Las lesiones traumáticas del cráneo, en particular con pérdida de conocimiento (boxeadores, futbolistas…), pueden ser un factor de riesgo (22)

 

Comentarios de la FAE

A pesar de la importancia mundial de las investigaciones, la enfermedad de Alzheimer conserva la mayoría de sus secretos.

Es una enfermedad compleja donde intervienen ciertamente factores genéticos  y numerosos factores ambientales todavía desconocidos.

Hay factores de riesgo sobre los cuáles no se puede actuar (por ejemplo la edad o el sexo) y otros que permiten el desarrollo de una política preventiva de la enfermedad, en particular el control de los factores vasculares.

Los investigadores se interesan cada día más por lo que pasa en la "midlife" es decir entre 40 y 50 años.

 

 Referencias

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