Qué es un Ensayo Clínico

El desarrollo y nacimiento de un nuevo medicamento es un proceso largo, complejo, costoso y arriesgado. El tiempo que transcurre desde que una molécula nueva con una acción biológica determinada es descubierta en un laboratorio hasta que dicha molécula se convierte en un fármaco y esta disponible en las farmacias está estimado en cerca de 15 años.

Se calcula que de cada 10.000 moléculas descubiertas, solo una de ellas llegará a ser un fármaco comercial. La inversión económica que hay que realizar en la investigación de estas moléculas se estima en más de 800 millones de euros, por cada molécula, hasta la puesta en el mercado farmacéutico del producto comercial.

Una vez que nuestro fármaco, o principio activo, es descubierto y una vez mostrada su eficacia en diferentes modelos animales, se inicia la etapa denominada de desarrollo farmacéutico, que lo convertirá en un medicamento comercial y distribuido por todas las farmacias.

El desarrollo farmacéutico puede dividirse en tres áreas bien diferenciadas:

 

  • DESARROLLO QUÍMICO

En este periodo se estudiarán y definirán los diferentes procesos para la producción del principio activo a escala industrial, controlando todos y cada una de las posibles variables del proceso de fabricación, así como identificando y cuantificando todas y cada una de las pequeñas impurezas que lo acompañen. También se llevarán a cabo estudios de estabilidad del principio activo en cámaras climatizadas y controladas considerando condiciones normales de presión y temperatura, así como también en condiciones forzadas de las mismas incluyendo el grado de humedad. Estos datos son claves para poder fijar la fecha de caducidad del principio activo en cada país que se comercialice. Es fácil pensar que dada la climatología tan diversa, un medicamento almacenado en una farmacia de Islandia no tiene por qué tener la misma fecha de caducidad que el mismo medicamento almacenado en Ecuador, donde la temperatura y la humedad son muy diferentes.

Simultáneamente, se inician los trabajos de desarrollo en tecnología farmacéutica, que son los que nos facilitarán el medicamento en su forma de administración comercial (comprimidos, dispersable, inyectables, parches, etc..). Es decir la tecnología farmacéutica, o desarrollo galénico, se centra en obtener la mejor forma de presentación de nuestro fármaco o principio activo con los excipientes que lo acompañen para facilitar su absorción, metabolismo o excreción. Al igual que en el caso anterior, en esta etapa hay que definir tanto el proceso de fabricación del medicamento en sí mismo (principio activo más excipientes), como los estudios de estabilidad del medicamento en el mismo formato y embalaje en el que vaya a ser comercializado. De esta forman se controlan y evitan posibles interacciones del fármaco con el plástico, vidrio, aluminio, etc. de los envases comerciales que estarán en la farmacia.

Los estudios de estabilidad tanto de principio activo como de forma farmacéutica deben estar hechos al menos con una duración de tres años. Todos ellos deben estar además sometidos a normativa GMP, Good Manufacturing Practice, con un riguroso control de calidad y trazabilidad.

 

  • DESARROLLO PRECLÍNICO

El objetivo de estos estudios es mostrar la seguridad del fármaco y poder definir una dosis segura para los primeros ensayos en humanos. Para ello es necesario demostrar la seguridad en dos especies animales, definiendo la dosis máxima tolerada en cada una de las especies así como el órgano más afectado por la administración del nuevo fármaco. Las especies animales utilizadas en el desarrollo preclínico de un fármaco deben ser una de ellas de tipo roedor y otra no roedor. Entre los roedores, lo más habitual es trabajar con ratas o ratones, y entre los no roedores el perro es el más frecuente, aunque también pueden utilizarse monos, conejos, o mini cerdos. Durante los estudios toxicológicos reglamentados o regulatorios, los animales tienen que ser tratados con el mismo medicamento, principio activo en su correspondiente forma farmacéutica, que se vaya a administrar al hombre. La duración del tratamiento en animales va a estar en función del ensayo clínico en humanos que se quiera realizar. No es lo mismo un desarrollo preclínico para un fármaco de administración aguda, que el desarrollo para un fármaco de administración crónica, como serian los fármacos para la enfermedad de Alzheimer. En todos los casos, el tratamiento en animales tiene una duración suficiente para garantizar la seguridad de los ensayos en humanos. Por ejemplo para un estudio de 15 días en humanos, hay que llevar a cabo un estudio de 28 días en animales, y observar que ocurre durante los 14 días siguientes a la suspensión del tratamiento. Si queremos diseñar un estudio de seis meses con pacientes, tendremos que disponer de datos de seguridad en animales superiores a los 12 meses.

En esta etapa hay que tener en cuenta el sexo de los animales estudiados y así, por ejemplo, si no se llevan a cabo estudios de fertilidad, reproducción y teratogenia con animales, no se podrán incluir en los ensayos clínicos del fármaco en estudio mujeres en edad fértil. Este punto es importante también para el desarrollo de fármacos para el Alzheimer, aunque vaya a ser una medicación para personas con cierta edad.

 

  • DESARROLLO CLÍNICO

En esta etapa el fármaco en investigación llega ser administrado a los humanos. Pueden distinguirse claramente tres fases dentro del desarrollo clínico:

  1. Estudios clínicos de Fase I
  2. Estudios clínicos de fase I, cuyo objetivo fundamental es mostrar la seguridad del fármaco en humanos. Para ello se cuenta con los datos obtenidos del estudio de seguridad del fármaco previamente en animales. En los estudios clínicos de fase I se reclutan voluntarios sanos, y se estudian con un gran control los posibles efectos adversos que pudiera presentar la administración del nuevo medicamento. Existen unidades o clínicas especializadas en estudios de fase I, donde estos sujetos permanecen durante el estudio con altas medidas de control sanitario. Esta fase, consta de diversos estudios, siendo el primero de ellos la administración de una dosis única del medicamento en dosis ascendentes, mientras que los siguientes ensayos pueden combinar administraciones repetidas de cinco, diez o más días en función de la aplicación terapéutica que vaya a dársele al fármaco en desarrollo.

    Cuando esta fase es superada con éxito y se han determinado además los niveles de nuestro nuevo medicamento en diversos fluidos biológicos como la sangre, el líquido céfalo raquídeo, etc. se inician los estudios de fase clínica II.

  3. Estudios clínicos de fase II
  4. Estudios de fase clínica II. El objetivo de los mismos es mostrar la seguridad del medicamento en pacientes con la patologia que estemos estudiando y empezar a perfilar los primeros signos de eficacia del nuevo fármaco. Para ello se reclutan un número más o menos limitado (menos de un centenar) de pacientes con unas características y sintomatología clínica muy bien determinadas y precisadas por el clínico, neurólogo en este caso, que dirige el ensayo. El protocolo de reclutamiento está perfectamente definido y no puede ser alterado en ningún caso. En el desarrollo de un nuevo medicamento para la enfermedad de Alzheimer, esta fase tiene una duración comprendida entre los tres y doce meses. La selección de los pacientes para el reclutamiento en esta fase, es muy importante, pues hay que tener en cuenta el grado de avance de la enfermedad y los posibles tratamientos que esté tomando el paciente debido a otras patologías frecuentes con la edad con por ejemplo la hipertensión, artritis, etc. La interacción con otros fármacos puede enmascarar los efectos del nuevo fármaco en estudio representado un riego en el mismo. A su vez, el reclutamiento de un paciente con un diagnóstico erróneo de Alzheimer también puede enmascarar el resultado del fármaco en desarrollo. Por ello en la selección de estos pacientes suelen utilizarse actualmente las técnicas de diagnóstico más avanzadas como las técnicas de imagen y biomarcacadores comentadas en capítulos precedentes. Superada la misma, el fármaco pasa a desarrollo clínico fase III,

  5. Estudios clínicos de fase III
  6. Desarrollo clínico fase III, En esta última etapa el fármaco tendrá que mostrar su eficacia en pacientes y si hubiera algún otro fármaco en uso para esa enfermedad, también deberá demostrar sus ventajas frente a lo ya aprobado para su comercialización. En el caso de la enfermedad de Alzheimer, no existe nada comercializado con efectos modificadores de la neurodegeneración para poder comparar, si bien dado el efecto levemente beneficioso que representan los fármacos colinérgicos actualmente aprobados, es obligado utilizar dicha medicación durante estos estudios de fase III, por lo que hay que diseñar el estudio adecuadamente. Los estudios de fase III son muy largos (entre 18 y 24 meses mínimo) y costosos por el alto número de pacientes a incluir en el estudio. Se calcula un promedio de unos 1.000-2.000 pacientes de diferentes centros y países comprendidos en el área occidental (Europa y EEUU). Todo este desarrollo clínico hay que volverlo a repetir con población asiática si se desea comercializar el fármaco en Japón debido a las diferencias genéticas existentes entre las poblaciones. Hay algunos enzimas que difieren de una raza a otra, como por ejemplo la alcohol deshidrogenasa que elimina el alcohol ingerido en nuestro organismo. Por ello los estudios deben repetirse para asegurar a la población a la que va dirigido.

    Los resultados de estos estudios son presentados en las agencias reguladoras del medicamento como la FDA (Food and drug administration) en EE UU y la EMEA (European Medicines Agency) donde son evaluadas con gran detalle por expertos y, si pasan todos los criterios exigidos tanto por la ley, se obtiene la aprobación para su comercialización en los diferentes países.

    A partir de este momento, se inicia una nueva fase de registro del medicamento y las compañías farmacéuticas tienen que solicitar la clasificación de su fármaco aprobado en una prescripción determina, es decir si va a ser un fármaco de prescripción hospitalaria, o de prescripción ambulatoria o de precio libre, por ejemplo. A continuación hay que negociar el precio de venta al público del medicamento en los diferentes países donde se vaya a comercializar. Esta última fase es delicada para las empresas farmacéuticas pues está en juego la rentabilidad de la inversión realizada a lo largo de tantos años. Es una negociación país por país.

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