A pesar de estos avances, los principales interesados (enfermos, cuidadores, profesionales sanitarios, responsables de la política socio-sanitaria…) son cada día más preocupados:
a) por la ausencia de tratamientos que modifican el curso evolutivo de la enfermedad. Recordamos que, a lo largo de 15 años, más de 200 sustancias fallaron a nivel de los ensayos clínicos,
b) la ausencia de verdaderos progresos (“breakthrough”) para desarrollar estrategias efectivas a largo plazo,
c) el aumento constante del coste socio-sanitario que representa la demencia en los presupuestos de los distintos países.
Se sabe que las lesiones cerebrales de la enfermedad de Alzheimer empiezan mucho tiempo antes de manifestarse los síntomas clínicos.
Así que el primer paso fue revisar la definición y los criterios de la enfermedad. De esta revisión, se encargaron el “National Institute of Ageing” y la “Alzheimer’s Association” (NIA-AA) llegando a individualizar varias fases iniciales del Alzheimer:
Alzheimer asintomático,
asintomático con riesgo de padecer un Alzheimer,
estados predemenciales,
deterioro cognitivo leve debido a un Alzheimer
En estos estados, faltan los síntomas clínicos y se necesitan otros criterios que las pérdidas de memoria, el déficit cognitivo y los trastornos del comportamiento para “diagnosticar” a personas que van a padecer un Alzheimer. Es el papel de los “marcadores”.
¿Qué es un marcador?
Es una traza visual (por ejemplo la visualización de los depósitos de sustancia amiloide en el cerebro) o biológica (por ejemplo la dosificación del beta-amiloide en el liquido cefalorachideo) que permite decir que una persona sin síntomas clínicos va a desarrollar en el futuro una enfermedad de Alzheimer con una fiabilidad aceptable.
La neuro-imagen como marcador
La detección in vivo de depósitos de sustancia beta amiloide en el cerebro humano se debe a los progresos de la tomografía con emisión de positrones (TEP o PET en inglés). Esta técnica utiliza radio-trazadores que se fijan sobre los depósitos fibrilares de beta amiloide y confirma la presencia de grandes depósitos antes del inicio de un síndrome de demencia o cualquier déficit cognitivo.
La utilización de métodos de neuro-imagen puede revelar modificaciones estructurales del cerebro no solamente en enfermos con Alzheimer, pero también en individuos con deterioro cognitivo leve vinculado a un Alzheimer o en individuos normales sobre el plan cognitivo en una fase pre-clínica de un Alzheimer.
El grupo NIA-AA estableció 3 fases en el Alzheimer asintomático:
fase 1 : niveles anormales de beta amiloide
fase 2: niveles anormales de beta amiloide + imagen de neurodegeneración
fase 3: criterios de la fase 2 + modificación cognitivas leves
El liquido cefalorraquídeo (LCR)
Se considera el LCR como la fuente ideal de biomarcadores porque tiene interacciones directas con el espacio extracelular del cerebro y refleja alteraciones bioquímicas que se producen a lo largo de la evolución de la patología.
El nivel de amiloide beta 1-42 en el LCR traduce el contenido de beta amiloide fibrilar y la carga en placas amiloides del cerebro. En la enfermedad de Alzheimer, este nivel decrece por agregación de péptidos A beta en las placas.
El nivel de total tau (t-tau) traduce el grado de degeneración neuronal y axonal.
En la sangre
Al contrario de la punción lumbar que es un proceso invasivo, las muestras de sangre están bien aceptadas por las personas y fáciles de realizar, incluso en medicina general.
El marcador periférico más estudiado en la enfermedad de Alzheimer es el nivel de beta amiloide en el plasma. Refleja la cantidad de beta amiloide circulante, producida a la vez por los tejidos periféricos y por el cerebro y que franquea la barrera hemato-encefalica (BHE). Pero todavía, todo no está resuelto y numerosos son los estudios con resultados conflictivos.
Se estudian también marcadores dentro de los constituyentes de las plaquetas, marcadores de inflamación y de modificaciones microvasculares.
La gran problemática actual es el proceso de validación de los marcadores o como pasar de una herramienta de investigación a una herramienta de diagnostico en los ensayos clínicos y la práctica diaria. Es un paso fundamental que necesitara un esfuerzo de investigación a nivel internacional.
El uso de los marcadores en los ensayos clínicos plantea varias preguntas:
¿Cuáles son los criterios para demostrar la eficacia de una posible intervención preventiva?
¿Cuál es el marcador o la combinación de marcadores que responderá a los requisitos de las Agencias del Medicamento?
¿Cuáles son los requisitos de fiabilidad para que un marcador sea reconocido como un “predictor”?
En la enfermedad de Alzheimer, empieza la era de los marcadores.
Referencias:
1- Hampel H. y cols
Development of biomarkers to chart all Alzheimer’s disease stages: The royal road to cutting the therapeutic disease Gordian knot
Alzheimer’s and Dementia 8 (2012) 312-336
2- McKhann GM. cols
The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: recommendations from the National Institute of Aging-Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease
Alzheimer’s and dementia 2011; 7:263-9
3- Hampel H. y cols
Are biomarkers harmful to recruitment and retention in Alzheimer’s disease therapeutic trials? An international perspective.
J Nutr Health Aging 2012; 16: 346-8
